LOPINAVIR-RITONAVIR VIATRIS 200 mg-50 mg, comprimé pelliculé, boîte de 120 plaquettes thermoformées de 1

L'association lopinavir/ritonavir est indiquée en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de plus de deux ans infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).

Chez les patients infectés par le VIH-1 et déjà traités par des inhibiteurs de protéase, le recours à l'association lopinavir/ritonavir devrait être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et sur l'historique du traitement des patients (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Insuffisance hépatique sévère.

Les comprimés de Lopinavir/Ritonavir Viatris contiennent du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450. L'association lopinavir/ritonavir ne doit pas être associée aux médicaments dont le métabolisme est fortement dépendant de l'isoforme CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des effets indésirables graves ou engageant le pronostic vital. Ces médicaments sont notamment :

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'association lopinavir/ritonavir n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. L'association lopinavir/ritonavir est contre-indiquée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomittante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Une augmentation des transaminases associée ou non à une élévation de la bilirubine a été rapportée chez des patients mono-infectés par le VIH-1 ainsi que chez des sujets traités en prophylaxie post-exposition. Ces anomalies ont été observées au plus tôt dans un délai de 7 jours après l'instauration de lopinavir/ritonavir en association avec d'autres antirétroviraux. Dans certains cas, le dysfonctionnement hépatique était grave.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l'initiation du traitement par lopinavir/ritonavir et une surveillance étroite doit être effectuée pendant le traitement.

Insuffisance rénale

La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Hémophilie

Des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le ré-initier s'il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients recevant l'association lopinavir/ritonavir, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Dans la plupart des cas les patients avaient des antécédents de pancréatite et/ou recevaient un autre traitement contenant des médicaments connus pour développer des pancréatites. Une augmentation importante des triglycérides est un facteur de risque pour le développement d'une pancréatite. Les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite.

La pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu'une augmentation de l'amylase ou de la lipase sérique) évocateurs d'une pancréatite surviennent. Les patients qui manifestent ces signes ou symptômes doivent être surveillés et le traitement par l'association lopinavir/ritonavir doit être arrêtée si le diagnostic de pancréatite est posé (voir rubrique Effets indésirables).

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement antirétroviral combiné (TARC), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont aussi été rapportés dans le cadre de la reconstitution immunitaire ; cependant, le délai d'apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l'instauration du traitement.

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Allongement de l'intervalle PR

Le lopinavir/ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l'intervalle PR chez certains sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire du 2^ème ou du 3^ème degré ont été observés, pendant le traitement par lopinavir/ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). L'association lopinavir/ritonavir doit être utilisée avec prudence chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Interactions médicamenteuses

Les comprimés Lopinavir/Ritonavir Viatris contiennent du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450. L'association lopinavir/ritonavir est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par l'isoforme CYP3A. Ces augmentations des concentrations plasmatiques des médicaments associés peuvent accroître ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou indésirables (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéase peuvent augmenter l'exposition à la bédaquiline ce qui pourrait potentiellement augmenter le risque d'effets indésirables liés à la bédaquiline. Par conséquent l'association de la bédaquiline et du lopinavir/ritonavir doit être évitée. Cependant, si le bénéfice l'emporte sur le risque, la co-administration de bédaquiline et de lopinavir/ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l'électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et se référer au RCP de la bédaquiline).

Une administration concomitante de délamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A (tel que lopinavir/ritonavir) est susceptible d'augmenter l'exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. Par conséquent, si une administration concomitante de délamanide avec du lopinavir/ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé d'effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par délamanide (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et se reporter au RCP du délamanide).

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir. L'administration concomitante avec la colchicine est contre-indiquée notamment chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'association de lopinavir/ritonavir avec :

• le tadalafil, indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ;
• le riociguat n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ;
• le vorapaxar n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ;
• l'acide fusidique utilisé dans les infections ostéo-articulaires n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ;
• le salmétérol n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ;
• le rivaroxaban n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'association de lopinavir/ritonavir avec l'atorvastatine n'est pas recommandée. Si l'utilisation de l'atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la plus faible dose possible d'atorvastatine doit être administrée avec une surveillance accrue des effets indésirables. La prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées si l'association lopinavir/ritonavir est utilisée en même temps que la rosuvastatine. Si un traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5)

Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription du sildénafil ou du tadalafil pour le traitement d'un dysfonctionnement érectile chez des patients recevant l'association lopinavir/ritonavir. La co-administration de l'association lopinavir/ritonavir avec ces médicaments provoque une augmentation substantielle de leurs concentrations pouvant entraîner les effets indésirables associés comme une hypotension, une syncope, des troubles visuels et une érection prolongée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'utilisation concomitante d'avanafil ou de vardénafil et de lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). L'utilisation concomitante du sildénafil prescrit pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire avec l'association lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription de l'association lopinavir/ritonavir avec des médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QT comme la chlorphéniramine, la quinidine, l'érythromycine, la clarithromycine. En effet, l'association lopinavir/ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés ce qui peut provoquer une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Des évènements cardiaques ont été rapportés avec l'association lopinavir/ritonavir au cours des études précliniques ; à ce jour les effets cardiaques potentiels de l'association lopinavir/ritonavir ne peuvent pas être exclus (voir rubriques Effets indésirables et Données de sécurité préclinique).

La co-administration de l'association lopinavir/ritonavir et de la rifampicine n'est pas recommandée. La rifampicine associée à l'association lopinavir/ritonavir provoque des diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir qui peuvent diminuer significativement l'efficacité du lopinavir. Une exposition suffisante au lopinavir/ritonavir peut être obtenue avec une augmentation de la dose de l'association lopinavir/ritonavir mais les risques de toxicités hépatique et gastro-intestinale sont alors augmentés. Par conséquent, la co-administration doit être évitée à moins qu'elle ne soit strictement nécessaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'utilisation concomitante de l'association lopinavir/ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, comme le budésonide et la triamcinolone, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Autres

L'association lopinavir/ritonavir ne guérit pas de l'infection par le VIH ni du SIDA. Les personnes traitées par l'association lopinavir/ritonavir peuvent encore développer des infections ou autres maladies associées à l'infection par le VIH et au SIDA.

Lopinavir/Ritonavir Viatris contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Les comprimés Lopinavir/Ritonavir Viatris contiennent du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450 in vitro. La co-administration de l'association lopinavir/ritonavir et des médicaments principalement métabolisés par l'isoforme CYP3A peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés, ce qui est susceptible d'augmenter ou de prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables. L'association lopinavir/ritonavir n'inhibe pas les isoformes CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2 aux concentrations thérapeutiques (voir rubrique Contre-indications).

Il a été observé in vivo que l'association lopinavir/ritonavir induit son propre métabolisme et qu'il augmente la biotransformation de certains médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 (dont les isoformes CYP2C9 et CYP2C19) et par glucuronoconjugaison. Cela peut se traduire par des baisses des concentrations plasmatiques et une diminution de l'efficacité des médicaments associés.

Les médicaments spécifiquement contre-indiqués, en raison de l'importance attendue de leur interaction et de la possibilité de survenue d'effets indésirables graves, sont présentés dans la rubrique Contre-indications.

Toutes les études d'interaction, en l'absence d'indication contraire, ont été réalisées avec l'association lopinavir/ritonavir capsules molles qui produit une exposition au lopinavir d'environ 20% inférieure à celle produite par les comprimés à 200/50 mg.

Les interactions connues et potentielles avec certains antirétroviraux et des médicaments autres que des antirétroviraux sont décrites dans le tableau ci-dessous. Cette liste n'est pas exhaustive ou complète. Le RCP de chacun des produits doit être consulté.

Tableau des interactions

Les interactions entre l'association lopinavir/ritonavir et les médicaments co-administrés sont décrites dans le tableau ci-dessous (« _↑ » signifie « augmentation », « _↓ » signifie « diminution », « _↔ » signifie « pas de changement », « 1x/j » signifie « une fois par jour », « 2x/j » signifie « deux fois par jour », « 3x/j » signifie « trois fois par jour »).

Sauf mention particulière, les études décrites ci-dessous ont été réalisées avec la posologie recommandée de lopinavir/ritonavir (c'est-à-dire 400/100 mg deux fois par jour).

Résumé du profil de sécurité

La sécurité d'emploi de l'association lopinavir/ritonavir a été évaluée au cours d'études cliniques de phase II-IV chez plus de 2600 patients, dont plus de 700 ont reçu une posologie de 800/200 mg (6 capsules ou 4 comprimés) une fois par jour. Dans certaines études, avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), l'association lopinavir/ritonavir était également associée à l'éfavirenz ou à la névirapine.

La diarrhée, les nausées et vomissements, l'hypertriglycéridémie et l'hypercholestérolémie ont été les effets indésirables les plus fréquemment liés au traitement par l'association lopinavir/ritonavir durant ces études. Le risque de diarrhée peut être plus élevé avec la posologie de l'association lopinavir/ritonavir en une prise par jour. La diarrhée, les nausées et les vomissements peuvent survenir au début du traitement tandis que l'hypertriglycéridémie et l'hypercholestérolémie peuvent survenir plus tardivement. La survenue d'effets indésirables liés au traitement a conduit à une sortie prématurée des études de phase II-IV pour 7% des patients.

Il est important de noter que des cas de pancréatites ont été rapportés chez les patients traités par l'association lopinavir/ritonavir, parmi lesquels certains présentaient une hypertriglycéridémie. De plus, de rares augmentations de l'intervalle PR ont été rapportées pendant le traitement par l'association lopinavir/ritonavir (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.).

Tableau des effets indésirables

Effets indésirables suite aux études cliniques et à l'expérience après commercialisation chez les patients adultes et enfants :

Les événements suivants ont été identifiés comme effets indésirables. Le classement par fréquence comprend tous les effets indésirables rapportés d'intensité modérée à sévère, quelle que soit l'évaluation individuelle de la cause. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité : très fréquent (_≥ 1/10), fréquent (_≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (_≥ 1/1 000, < 1/100), _{rare (≥} 1/10 000, < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation

Description d'effets indésirables particuliers

Le syndrome de Cushing a été rapporté chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de fluticasone administré par inhalation ou par voie intranasale ; cet effet indésirable pourrait également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le cytochrome P450 3A par exemple le budésonide (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK), des myalgies, des myosites et rarement des rhabdomyolyses ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, et particulièrement en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux (TARC), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont aussi été rapportées ; cependant, le délai d'apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez des patients avec des facteurs de risque généralement connus, une infection avancée par le VIH ou une exposition à long terme au traitement par association d'antirétroviraux. La fréquence de cet effet indésirable est indéterminée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Chez les enfants de deux ans et plus, le profil de sécurité d'emploi est similaire à celui observé chez les adultes (voir tableau à la section b).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

PREVENIR LE MEDECIN en cas de :
- nausées, vomissements, maux de ventre, difficulté à respirer et faiblesse sévère des muscles des bras et des jambes,
- soif, émission fréquente d'urine, vision trouble ou perte de poids,
- signes et symptômes d'une inflammation dus à des infections précédentes peu après le début du traitement,

- symptômes d'infection ou d'autres symptômes tels que faiblesse musculaire, faiblesse commençant au niveau des mains et des pieds et remontant vers le tronc, palpitations, tremblements ou hyperactivité,
- raideur, douleur et endolorissement d'articulations (particulièrement des hanches, des genoux et des épaules) et difficulté à se déplacer,
- douleurs, endolorissement ou faiblesse musculaires.

- étourdissement, évanouissement ou sensation de battements cardiaques anormaux.
NE PAS PRENDRE de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (nausées).

Grossesse

En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d'emploi pour le foetus.

Le lopinavir/ritonavir a été évalué chez plus de 3000 femmes pendant la grossesse, dont plus de 1000 au cours du premier trimestre.

Dans le cadre de la surveillance après commercialisation provenant du registre de suivi des grossesses sous antirétroviraux, mis en place depuis janvier 1989, aucune augmentation du risque de malformations congénitales suite à une exposition à l'association lopinavir/ritonavir n'a été rapportée chez plus de 1000 femmes exposées au cours du 1er trimestre. La prévalence des malformations congénitales suite à une exposition au lopinavir, quel que soit le trimestre, est comparable à celle observée dans la population générale. Aucun type de malformations congénitales évocateur d'une étiologie commune n'a été observé. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Sur la base des données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine. Le lopinavir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.

Allaitement

Des études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel humain n'a pas été établi. En règle générale, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité. Aucune donnée chez l'homme concernant l'effet du lopinavir/ritonavir sur la fertilité n'est disponible.

L'association lopinavir/ritonavir doit être prescrite par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Les comprimés de lopinavir/ritoanvir doivent être avalés en entier sans être ni mâchés, ni coupés, ni broyés.

Posologie

Adultes et adolescents

La posologie standard recommandée des comprimés de lopinavir/ritonavir est de 400/100 mg (deux comprimés de 200/50 mg) deux fois par jour, administrés au cours ou en dehors d'un repas. Chez les patients adultes, dans les cas où une administration en une prise par jour est considérée comme nécessaire pour la prise en charge du patient, les comprimés de lopinavir/ritonavir peuvent être administrés à raison de 800/200 mg (quatre comprimés de 200/50 mg) une fois par jour au cours ou en dehors d'un repas. L'administration en une prise par jour devait être limitée aux patients adultes ayant seulement très peu de mutations associées aux inhibiteurs de protéase (c'est-à-dire moins de 3 mutations aux inhibiteurs de protéase en accord avec les résultats de l'étude clinique, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour la description complète de la population) et elle devrait prendre en compte le risque de moindre maintien de la suppression virologique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) et le risque de diarrhée plus élevé par rapport à la posologie standard recommandée en deux prises par jour.

Enfants (âgés de 2 ans et plus)

La posologie adulte des comprimés de lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) peut être utilisée chez les enfants pesant 40 kg ou plus ou ayant une surface corporelle (SC)* de plus de 1,4 m². Chez les enfants pesant moins de 40 kg ou ayant une SC entre 0,5 et 1,4 m² et capables d'avaler des comprimés, se référer aux tableaux de recommandations posologiques ci-dessous. Compte-tenu des données actuelles disponibles, l'association lopinavir/ritonavir ne doit pas être administrée en une prise par jour chez les enfants (voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Avant de prescrire des comprimés de lopinavir/ritonavir 100/25 mg chez les jeunes enfants, il faut s'assurer de leur capacité à avaler des comprimés entiers. Il convient de vérifier la disponibilité de formulations contenant l'association lopinavir/ritonavir plus adaptées aux nourrissons et aux jeunes enfants qui ne sont pas capables d'avaler des comprimés.

Le tableau suivant contient les recommandations posologiques pour les comprimés de lopinavir/ritonavir 100/25 mg en fonction du poids et de la Surface corporelle (SC)*.

* Les recommandations posologiques en fonction du poids reposent sur des données limitées

Pour plus de commodité pour les patients, la dose recommandée peut être atteinte en utilisant des comprimés de lopinavir/ritonavir 200/50 mg seuls ou en combinaison avec des comprimés de lopinavir/ritonavir 100/25 mg.

* La surface corporelle peut être calculée grâce à l'équation suivante :

SC (m²) = √ (taille (cm) x poids (kg) /3600)

Enfants de moins de 2 ans : la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'association lopinavir/ritonavir chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation posologique ne peut être proposée.

Traitement co-administré : éfavirenz ou névirapine :

Le tableau ci-dessous contient les recommandations posologiques pour les comprimés de lopinavir/ritonavir en fonction de la Surface Corporelle (SC) en cas d'association avec l'éfavirenz ou la névirapine chez l'enfant.

* Les comprimés ne doivent être ni mâchés, ni coupés, ni broyés.

Insuffisance hépatique

Chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation d'environ 30% de l'exposition au lopinavir a été observée, cependant un retentissement clinique n'est pas attendu (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L'association lopinavir/ritonavir ne doit pas être administrée à ces patients (voir rubrique Contre-indications).

Insuffisance rénale

La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient significativement éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Grossesse et postpartum

• Aucun ajustement posologique de l'association lopinavir/ritonavir n'est nécessaire pendant la grossesse et le postpartum.
• L'administration en une prise par jour de l'association lopinavir/ritonavir n'est pas recommandée chez les femmes enceintes en raison du manque de données pharmacocinétiques et cliniques.

Mode d'administration

Les comprimés de lopinavir/ritonavir sont administrés par voie orale et doivent être avalés en entier, sans être ni mâchés, ni coupés, ni broyés. Les comprimés de lopinavir/ritonavir peuvent être pris au cours ou en dehors d'un repas.

Durée de conservation :

3 ans

Flacon de PEHD : utiliser dans les 120 jours après la première ouverture.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après la première ouverture, voir la rubrique Durée de conservation.

Sans objet.

L'expérience chez l'Homme de surdosage aigu avec l'association lopinavir/ritonavir est limitée.

Les signes de toxicité observés chez les chiens comprennent une salivation, des vomissements, des diarrhées et/ou des selles anormales. Les signes de toxicité observés chez les souris, les rats, les chiens comprennent une diminution de l'activité, une ataxie, une émaciation, une déshydratation et des tremblements.

Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'association lopinavir/ritonavir. Le traitement du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient. L'élimination de la substance active non absorbée pourra être réalisée, le cas échéant, par un lavage gastrique ou en administrant des émétiques. L'administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider l'élimination de la substance non absorbée. L'association lopinavir/ritonavir étant fortement liée aux protéines plasmatiques, l'intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité significative de substance active est improbable.

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations, code ATC : J05AR10

Mécanisme d'action

Le lopinavir est responsable de l'activité antivirale de l'association lopinavir/ritonavir. Le lopinavir est un inhibiteur des protéases du VIH-1 et du VIH-2. L'inhibition des protéases du VIH empêche le clivage de la polyprotéine gag-pol ce qui conduit à la production d'un virus immature, non-infectieux.

Effets sur l'électrocardiogramme

L'intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée, randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 39 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3^ème jour. Les différences maximales des moyennes [limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%] du QTcF par rapport au placebo ont été de 3,6 [6,3] et de 13,1 [15,8] pour respectivement la dose de 400/100 mg deux fois par jour et la dose suprathérapeutique de 800/200 mg deux fois par jour de lopinavir/ritonavir. L'allongement induit du complexe QRS de 6 ms à 9,5 ms avec la dose élevée de lopinavir/ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) contribue à l'allongement de l'intervalle QT. Ces deux traitements ont conduit à des expositions de LPV/r au 3^ème jour qui étaient approximativement 1,5 et 3 fois plus élevées que celles observées à l'état d'équilibre avec les doses recommandées de LPV/r en une ou deux fois par jour. Aucun sujet n'a présenté d'allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d'intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.

Un léger allongement de l'intervalle PR a également été observé le 3^ème jour chez les sujets recevant du lopinavir/ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l'intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,6 ms et 24,4 ms dans les 12 heures post-dose. L'intervalle PR maximal a été de 286 ms et aucun sujet n'a présenté de bloc cardiaque du 2^ème ou du 3^ème degré (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Activité antivirale in vitro

L'activité antivirale in vitro du lopinavir contre des isolats cliniques ou des souches virales de laboratoire a été testée respectivement sur des lignées sévèrement infectées de cellules lymphoblastiques et de lymphocytes circulants. En l'absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI₅₀ du lopinavir pour cinq souches virales de laboratoire différentes du VIH-1 a été de 19 nM. En l'absence et en présence de 50% de sérum humain, la valeur moyenne de la CI₅₀ du lopinavir pour les souches de VIH_1IIIB dans les cellules MT₄ a été respectivement de 17 nM et de

102 nM. En l'absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI₅₀ du lopinavir pour plusieurs isolats VIH-1 cliniques a été de 6,5 nM.

Résistance

Sélection de résistance in vitro

Les souches de VIH-1 de sensibilité diminuée au lopinavir ont été sélectionnées in vitro. Ces souches ont été exposées in vitro au lopinavir seul et à l'association lopinavir + ritonavir avec des ratios de concentrations correspondant aux rapports des concentrations plasmatiques observés durant un traitement par l'association lopinavir/ritonavir. L'analyse phénotypique et génotypique de ces souches montre que la présence de ritonavir à ces niveaux de concentrations ne contribue pas de façon détectable à la sélection de virus résistants au lopinavir. L'analyse phénotypique in vitro de la résistance croisée entre le lopinavir et les autres inhibiteurs de protéase suggère qu'une diminution de la sensibilité au lopinavir est étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité au ritonavir et à l'indinavir, mais n'est pas étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité à l'amprénavir, au saquinavir ou au nelfinavir.

Analyse de la résistance chez des patients naïfs aux ARV

Dans les études cliniques avec un nombre limité d'isolats analysés, la sélection de résistance au lopinavir n'a pas été observée chez les patients naïfs sans résistance primaire à l'inhibiteur de protéase à l'initiation du traitement. Se reporter aux études cliniques pour une information détaillée.

Analyse de la résistance chez des patients prétraités par un IP

La sélection d'une résistance au lopinavir chez des patients ayant présenté un échec au traitement par un inhibiteur de protéase a été caractérisée par l'analyse d'isolats longitudinaux de 19 sujets prétraités par un inhibiteur de protéase dans 2 études de phase II et une étude de phase III, qui avaient présenté soit une suppression virologique incomplète soit un rebond virologique après une réponse initiale à l'association lopinavir/ritonavir et qui présentaient une augmentation de la résistance in vitro entre la réponse initiale et le rebond (définie comme l'émergence de nouvelles mutations ou une modification de 2 fois de la sensibilité phénotypique au lopinavir). L'augmentation de la résistance a été plus fréquente chez les sujets dont les isolats initiaux présentaient plusieurs mutations associées à l'inhibiteur de protéase, mais une sensibilité initiale au lopinavir réduite de < 40 fois. Les mutations émergentes les plus fréquentes ont été les mutations V82A, I54V et M46I. Les mutations L33F, I50V et V32I associées à I47V/A ont également été observées. Les 19 isolats ont montré une augmentation de 4,3 fois de la CI₅₀ comparativement aux isolats initiaux (augmentation de 6,2 à 43 fois par rapport au virus sauvage).

Analyse de la sensibilité génotypique des souches virales de sensibilité phénotypique diminuée au lopinavir, sélectionnées par les autres inhibiteurs de protéase.L'activité antivirale du lopinavir in vitro sur 112 isolats cliniques de patients en échec d'une monothérapie ou d'un traitement avec un ou plusieurs antiprotéases a été évaluée. Dans cet échantillon, les mutations suivantes du gène de la protéase du VIH ont été associées à une réduction in vitro de la sensibilité au lopinavir : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V et L90M. La médiane de la CE₅₀ du lopinavir pour ces isolats présentant de 0 à 3, de 4 à 5, de 6 à 7 et de 8 à 10 mutations sur les positions des acides aminés citées précédemment, a été respectivement de 0,8 ; 2,7 ; 13,5 et 44,0 fois supérieure à la CE₅₀ pour le virus de type sauvage. Les 16 souches virales ayant montré une modification supérieure à 20 fois de leur sensibilité comportaient toutes des mutations au niveau des positions 10, 54, 63 et 82 et/ou 84. De plus, une médiane de 3 mutations a été observée au niveau des acides aminés positionnés en 20, 24, 46, 53, 71 et 90. En plus des mutations décrites ci-dessus, les mutations V32I et I47A ont été observées dans les cas de rebond virologique avec une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients prétraités par un inhibiteur de protéase recevant un traitement par l'association lopinavir/ritonavir et les mutations I47A et L76V ont été observées sur des isolats de rebond virologique présentant une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients recevant un traitement par l'association lopinavir/ritonavir.

Les conclusions concernant la pertinence de chaque mutation ou des profils de mutations sont sujettes à modification en fonction de données futures, et il est recommandé de toujours consulter les règles d'interprétation en vigueur pour analyser les résultats d'un test de résistance.

Activité antivirale de l'association lopinavir/ritonavir chez les patients en échec d'un traitement par un inhibiteur de protéase

La diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir a été évaluée en relation avec la réponse virologique à un traitement par l'association lopinavir/ritonavir, en se référant aux résultats initiaux de l'analyse génotypique et phénotypique, chez 56 patients en multi-échec d'antiprotéases. La CE₅₀ du lopinavir pour les 56 souches virales initiales isolées a été de 0,6 à 96 fois supérieure à la CE₅₀ pour le virus VIH de type sauvage. Après 48 semaines de traitement avec l'association lopinavir/ritonavir, l'éfavirenz et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, une charge virale _≤ 400 copies/ml a été observée chez 93% (25/27), 73% (11/15), et 25% (2/8) des patients avec respectivement une réduction de la sensibilité initiale au lopinavir, _< à 10 fois, de 10 à 40 fois, et de plus de 40 fois. De plus, une réponse virologique a été observée chez 91% (21/23), 71% (15/21) et 33% (2/6) des patients qui présentaient respectivement de 0 à 5, de 6 à 7, et de 8 à 10 mutations aux positions précédemment citées sur le gène de la protéase du VIH, associées à une réduction de la sensibilité au lopinavir. Ces patients n'ayant pas été préalablement exposés ni à l'association lopinavir/ritonavir ni à l'éfavirenz, une partie de la réponse virologique peut être attribuée à l'activité antivirale de l'éfavirenz, particulièrement pour les patients présentant des virus hautement résistants au lopinavir. Cette étude ne comprenait pas de groupe témoin dans lequel les patients ne recevaient pas l'association lopinavir/ritonavir.

Résistance croisée

Activité des autres inhibiteurs de protéase contre les isolats ayant développé une augmentation de la résistance au lopinavir après un traitrement par l'association lopinavir/ritonavir chez les patients prétraités par un IP : la présence d'une résistance croisée à d'autres inhibiteurs de protéase a été analysée dans 18 cas de rebond virologique ayant développé une résistance au lopinavir au cours de 3 études de phase II et d'une étude de phase III de lopinavir/ritonavir chez des patients prétraités par un inhibiteur de protéase. L'augmentation médiane de la CI₅₀ du lopinavir pour ces 18 isolats initialement et lors du rebond a été respectivement de 6,9 et 63 fois comparativement au virus sauvage. En règle générale, les isolats prélevés lors des rebonds virologiques sont restés stables (s'ils présentaient une résistance croisée initiale) ou ont développé une résistance croisée importante à l'indinavir, au saquinavir et à l'atazanavir. Des diminutions modestes de l'activité de l'amprénavir ont été observées, avec une augmentation médiane de la CI₅₀ de 3,7 fois dans les isolats initiaux à 8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques. Les isolats sont restés sensibles au tipranavir, avec une augmentation médiane de la CI₅₀ de 1,9 fois dans les isolats initiaux et de 1,8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques comparativement au virus sauvage. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit d'Aptivus pour plus d'informations sur l'utilisation du tipranavir, y compris les prédicteurs génotypiques de la réponse, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 résistante au lopinavir.

Résultats cliniques

Les effets de l'association lopinavir/ritonavir (en association avec d'autres médicaments antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques (charge virale et taux de cellules T CD₄₊), ont été étudiés au cours d'études cliniques contrôlées d'une durée de 48 à 360 semaines.

Chez l'adulte

Patients naïfs de tout traitement antirétroviral

L'étude M98-863 était une étude randomisée en double aveugle menée chez 653 patients naïfs de traitement antirétroviral recevant l'association lopinavir/ritonavir (400/100 mg, deux fois par jour) ou nelfinavir (750 mg trois fois par jour) en association à la stavudine et la lamivudine. La valeur initiale moyenne du taux de cellules T CD₄₊ était de 259 cellules/mm³ (de 2 à 949 cellules/mm³) et la valeur moyenne initiale de la charge virale était de 4,9 log₁₀ copies/ml (de 2,6 à 6,8 log₁₀ copies/ml).

Tableau 1

* analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique † p< 0,001

Cent treize patients traités par nelfinavir et 74 patients traités par lopinavir/ritonavir avaient une charge virale supérieure à 400 copies/ml bien que sous traitement de la semaine 24 à la semaine 96. Parmi ces patients, les isolats de 96 patients traités par nelfinavir et 51 patients traités par lopinavir/ritonavir ont pu être amplifiés pour test de résistance. Une résistance au nelfinavir, définie par la présence de la mutation D30N ou L90M au niveau de la protéase, a été observée chez 41/96 (43%) patients. Une résistance au lopinavir, définie par la présence de mutations sur le site primaire ou actif de la protéase (voir ci-dessus) a été observée chez 0/51 (0%) patients. L'absence de résistance au lopinavir a été confirmée par analyse phénotypique.

L'étude M05-730 était une étude randomisée en ouvert, multicentrique évaluant le traitement par lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour par rapport à lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour, en association avec le ténofovir DF et l'emtricitabine, chez 664 patients naïfs de traitement antirétroviral. Du fait de l'interaction pharmacocinétique entre l'association lopinavir/ritonavir et le ténofovir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), les résultats de cette étude pourraient ne pas être strictement extrapolables lorsque d'autres médicaments antirétroviraux sont associés à l'association lopinavir/ritonavir. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir l'association lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour (333 patients) ou l'association lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour (331 patients). Une stratification supplémentaire a été réalisée dans chacun des groupes (comprimé versus capsule molle, 1:1). Pendant les 8 premières semaines de l'étude, les patients ont reçu soit les comprimés, soit les capsules molles puis tous les patients ont reçu les comprimés en une ou deux fois par jour jusqu'à la fin de l'étude. Selon le protocole, la non-infériorité de l'administration en une prise par jour par rapport à celle en deux prises par jour était démontrée si la limite inférieure de l'intervalle de confiance (ICà 95%)) pour la différence de pourcentage des répondeurs (« une fois par jour » moins « deux fois par jour ») excluait -12% à la semaine 48. L'âge moyen des patients inclus était de 39 ans (de 19 à 71 ans) ; 75% étaient de type Caucasien et 78% des hommes. La valeur initiale moyenne du taux de cellules T CD₄₊ était de 216 cellules/mm³ (de 20 à 775 cellules/mm³) et celle de la charge virale de 5,0 log₁₀ copies/ml (de 1,7 à 7,0 log₁₀ copies/ml).

Tableau 2

Au cours des 96 semaines de traitement, les résultats des tests génotypiques de résistance ont été disponibles pour 25 patients du groupe « une fois par jour » et pour 26 patients du groupe « deux fois par jour » qui étaient en échec virologique. Dans le groupe « une fois par jour », aucun patient n'a présenté de résistance au lopinavir ; dans le groupe « deux fois par jour », 1 patient qui avait une résistance primaire à l'inhibiteur de protéase à l'initiation du traitement, a présenté une résistance additionnelle au lopinavir durant l'étude.

Une réponse virologique prolongée à l'association lopinavir/ritonavir (associée à des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse) a également été observée au cours d'une étude de phase II (M97-720) à 360 semaines de traitement. Cent patients ont été initialement traités par l'association lopinavir/ritonavir au cours de l'étude (dont 51 patients par 400/100 mg deux fois par jour et 49 patients soit par 200/100 mg deux fois par jour soit par 400/200 mg deux fois par jour). Tous les patients sont passés à l'association lopinavir/ritonavir à la dose de 400/100 mg deux fois par jour, en ouvert, entre la semaine 48 et la semaine 72. Trente-neuf patients (39 %) ont arrêté l'étude, 16 d'entre eux (16 %) en raison d'effets indésirables, dont un associé au décès du patient. Soixante-et-un patients ont terminé l'étude (35 patients ont reçu la dose recommandée de 400/100 mg deux fois par jour pendant toute la durée de l'étude).

Tableau 3

Au cours des 360 semaines de traitement, l'analyse génotypique des isolats viraux conduite avec succès chez 19 des 28 patients avec une charge virale confirmée supérieure à 400 copies/ml n'a pas mis en évidence de mutation sur le site primaire ou actif de la protéase (acides aminés en position 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 et 90) ou de résistance phénotypique à l'inhibiteur de la protéase.

Patients prétraités par des antirétroviraux

L'étude M06-802 était une étude randomisée, en ouvert comparant la sécurité d'emploi, la tolérance et l'activité antirétrovirale de l'administration en une prise par jour et deux prises par jour du lopinavir/ritonavir en comprimé chez 599 patients ayant une charge virale détectable malgré un traitement antiviral en cours. Les patients n'avaient jamais été pré-traités par le lopinavir/ritonavir. Ils ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit 800/200 mg de lopinavir/ritonavir en une prise par jour (n=300) soit 400/100 mg de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour (n=299). Les patients avaient reçu également au moins deux inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse sélectionnés par les investigateurs. La population incluse dans l'étude était une population peu exposée aux inhibiteurs de la protéase avec plus de la moitié des patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteurs de la protéase au préalable et environ 80% des patients présentant une souche virale avec moins de 3 mutations aux inhibiteurs de la protéase. L'âge moyen des patients inclus était de 41 ans (de 21 à 73 ans) ; 51% étaient de type Caucasien et 66% des hommes. A l'inclusion, la valeur moyenne du taux de cellules T CD4₊ était de 254 cellules/mm³ (de 4 à 952 cellules/mm³) et celle de la charge virale était de 4,3 log₁₀ copies/ml (de 1,7 à 6,6 log₁₀ copies/ml). Environ 85% des patients avaient une charge virale < 100 000 copies/ml.

Tableau 4

Au cours des 48 semaines de traitement, les résultats des tests génotypiques de résistance ont été disponibles pour 75 patients du groupe « une fois par jour » et pour 75 patients du groupe « deux fois par jour » qui étaient en échec virologique. Dans le groupe « une fois par jour », 6/75 (8%) patients ont présenté de nouvelles mutations primaires à l'inhibiteur de protéase (codons 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) comme 12/77 (16%) patients dans le groupe « deux fois par jour ».

Chez l'enfant

L'étude M98-940 était une étude en ouvert réalisée chez 100 enfants avec la forme liquide de l'association lopinavir/ritonavir dont 44% des patients étaient naïfs et 56% prétraités. Tous les patients étaient naïfs aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été randomisés et répartis dans deux groupes recevant soit 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m² de surface corporelle ou 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir par m² de surface corporelle. Les patients naïfs ont également reçu des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients prétraités ont reçu de la névirapine et jusqu'à deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. La sécurité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de traitement pour chaque patient. Par la suite, tous les patients ont continué avec une posologie de 300/75 mg par m² de surface corporelle. Les patients présentaient un âge moyen de 5 ans (de 6 mois à 12 ans), 14 patients avaient moins de 2 ans et 6 patients un an ou moins. La valeur moyenne du taux initial de cellules T CD₄₊ était de 838 cellules/mm³ et la charge virale plasmatique initiale avait une valeur moyenne de 4,7 log₁₀ copies/ml.

Tableau 5

L'étude KONCERT/PENTA 18 est une étude prospective, multicentrique, randomisée, en ouvert qui a évalué le profil pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'administration en deux prises par jour versus une prise par jour de comprimés à 100 mg/25 mg de lopinavir/ritonavir, les doses étant administrées en fonction du poids, dans le cadre d'un traitement par association d'antirétroviraux chez des enfants infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés (n = 173). Les enfants étaient éligibles s'ils étaient âgés de moins de 18 ans, d'un poids _≥ 15 kg, sous traitement par association d'antirétroviraux incluant le lopinavir/ritonavir, avec une charge virale < 50 copies/mL depuis au moins 24 semaines et capables d'avaler des comprimés. A la semaine 48, l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'administration chez l'enfant de comprimés à 100 mg/25 mg de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour (n = 87) étaient similaires aux résultats obtenus dans les études déjà réalisées chez l'adulte et chez l'enfant avec une administration de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour. Le pourcentage de patients avec un rebond virologique confirmé _≥ 50 copies/ml durant les 48 semaines de suivi était supérieur chez les enfants recevant lopinavir/ritonavir en une prise par jour (12 %) que chez les patients recevant la dose en deux prises par jour (8 %, p = 0,19), principalement en raison d'une plus faible observance dans le groupe en une prise par jour. Les différences de paramètres pharmacocinétiques entre ces deux schémas d'administration renforcent les données d'efficacité en faveur d'une administration en deux prises par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir associé au ritonavir ont été évaluées chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH ; aucune différence significative n'a été observée entre les deux groupes. Le lopinavir est essentiellement métabolisé par l'isoforme CYP3A. Le ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir, et augmente donc les concentrations plasmatiques du lopinavir. Au cours des essais cliniques, l'administration de l'association lopinavir/ritonavir à la posologie de 400/100 mg deux fois par jour, chez les patients infectés par le VIH, permet d'obtenir des concentrations moyennes de lopinavir à l'état d'équilibre de 15 à 20 fois supérieures à celles du ritonavir. Les taux plasmatiques de ritonavir représentent moins de 7% de ceux obtenus après une dose de ritonavir de 600 mg deux fois/jour. La CE₅₀ antivirale in vitro du lopinavir est environ 10 fois inférieure à celle du ritonavir. L'activité antivirale de l'association lopinavir/ritonavir est, par conséquent, due au lopinavir.

Absorption

Plusieursdoses de lopinavir/ritonavir de 400/100 mg deux fois par jour pendant 2 semaines et sans restriction alimentaire ont produit un pic plasmatique moyen _± SD (C_max) de lopinavir de 12,3 _± 5,4 µg/ml, atteint approximativement 4 heures après l'administration. A l'état d'équilibre, les concentrations moyennes avant la prise du matin étaient de 8,1 _± 5,7 _µg /ml. L'ASC du lopinavir sur un intervalle de 12 heures présentait une valeur moyenne de 113,2 _± 60,5 _µg•h/ml. La biodisponibilité absolue du lopinavir associée au ritonavir n'a pas été établie chez l'Homme.

Effets de l'alimentation sur l'absorption orale

Une administration d'une dose unique de comprimés de lopinavir/ritonavir à la posologie de 400/100 mg, au cours d'un repas hyperlipidique (872 kcal, composé de 56% de lipides) n'a entraîné aucune modification significative ni de la Cmax ni de l'ASC_inf par comparaison aux valeurs obtenues après une administration à jeun. Par conséquent les comprimés de lopinavir/ritonavir peuvent être administrés au cours ou en dehors des repas. Les comprimés de lopinavir/ritonavir ont également montré une moindre variabilité pharmacocinétique quel que soit le régime alimentaire par comparaison aux capsules molles de lopinavir/ritonavir.

Distribution

A l'état d'équilibre, la liaison protéique du lopinavir est approximativement de 98 à

99%. Le lopinavir se lie à la fois à l'alpha-1-glycoprotéine acide (_α-1GPA) et à l'albumine, avec toutefois une affinité supérieure pour l'_α-1GPA. A l'état d'équilibre, la liaison protéique reste constante pour la fourchette de concentrations obtenue à la posologie de lopinavir/ritonavir de 400/100 mg deux fois par jour et elle est comparable chez les sujets sains et les patients séropositifs pour le VIH.

Biotransformation

Les expériences in vitro menées sur les microsomes hépatiques humains ont montré que le lopinavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le lopinavir est fortement métabolisé par le système hépatique du cytochrome P450, presque exclusivement par l'isoenzyme CYP3A. Le ritonavir étant un inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP3A, il inhibe donc le métabolisme du lopinavir et augmente ses concentrations plasmatiques. Une étude chez l'Homme avec du lopinavir radiomarqué au ¹⁴C a montré que 89% de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir était due à la molécule-mère. Au moins 13 métabolites oxydatifs du lopinavir ont été identifiés chez l'Homme. Les épimères 4-oxo et 4-hydroxy métabolites représentent les métabolites principaux dotés d'une activité antivirale, mais correspondent seulement à de faibles quantités de la radioactivité plasmatique totale. L'effet inducteur enzymatique du ritonavir a été démontré, ce qui entraîne une induction de son propre métabolisme, et probablement l'induction du métabolisme du lopinavir. Les paliers de concentrations de lopinavir diminuent avec le temps après plusieurs doses, et se stabilisent environ après 10 jours à 2 semaines.

Elimination

Après une dose de 400/100 mg de ¹⁴C lopinavir /ritonavir, environ 10,4 _± 2,3% et 82,6 _± 2,5% de la dose administrée de ¹⁴C lopinavir ont été respectivement retrouvés dans les urines et dans les fèces. Environ 2,2% et 19,8% de la dose administrée de lopinavir inchangés ont été retrouvés dans les urines et dans les fèces. Après plusieurs doses, moins de 3% de la dose de lopinavir se retrouvaient inchangés dans les urines. La demi-vie effective (du pic à la vallée) du lopinavir sur un intervalle de doses de 12 heures était de 5 à 6 heures en moyenne, et la clairance orale apparente (Cl/F) du lopinavir était de 6 à 7 l/h.

Administration en une prise par jour : les données pharmacocinétiques de l'association lopinavir/ritonavir à une prise par jour ont été évaluées chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement antirétroviral. L'association lopinavir/ritonavir 800/200 mg a été administré en association avec 200 mg d'emtricitabine et 300 mg de ténofovir, DF en une prise par jour pour les trois antirétroviraux. L'administration répétée de lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour, pendant deux semaines, sans contrainte d'alimentation chez 16 patients, a conduit à un pic de concentration plasmatique (Cmax) moyenne du lopinavir de 14,8 + 3,5 µg/ml, survenant 6 heures environ après la prise. La concentration résiduelle (Crés) moyenne à l'équilibre avant la prise du matin était de 5,5 + 5,4 µg/ml. L'ASC sur 24h du lopinavir était de 206,5 + 89,7 µg_μ•h/ml.

En comparaison avec l'administration en deux prises par jour, l'administration en une prise par jour est associée à une diminution d'environ 50% des Cmin et Crés.

Populations particulières

Enfants

Les données de pharmacocinétiques sont limitées chez les enfants de moins de 2 ans. La pharmacocinétique de la solution buvable à la posologie de 300/75 mg/m² deux fois par jour et 230/57,5 mg/m² deux fois par jour a été étudiée chez 53 enfants au total, âgés de 6 mois à 12 ans. A l'état d'équilibre, les valeurs moyennes de l'ASC, de la C_max et de la C_min de lopinavir ont été respectivement de 72,6 _± 31,1 _µgŸh/ml, 8,2 _± 2,9 µg/mL et 3,4 _± 2,1 _µg/ml, après une posologie de solution buvable de 230/57,5 mg/m² deux fois par jour sans névirapine (n = 12) et respectivement de

85,8 _± 36,9 _µgŸh/ml, 10,0 _± 3,3 µg/mL et 3,6 _± 3,5 _µg/ml, après une posologie de solution buvable à 300/75 mg/m² deux fois par jour avec névirapine (n = 12). Le régime à deux prises par jourde 230/57,5 mg/m² deux fois par jour sans névirapine et le schéma thérapeutique à la posologie de 300/75 mg/m² deux fois par jour avec névirapine entraîne des concentrations plasmatiques de lopinavir comparables à celles obtenues chez les patients adultes ayant reçu la posologie 400/100 mg deux fois par jour sans névirapine.

Sexe, race et âge

La pharmacocinétique de l'association lopinavir/ritonavir n'a pas été étudiée chez les sujets âgés. Aucune différence pharmacocinétique en relation avec l'âge ou le sexe n'a été observée chez les adultes. Des différences pharmacocinétiques dues à l'origine ethnique n'ont pas été identifiées.

Grossesse et postpartum

Dans une étude de pharmacocinétique en ouvert, 12 femmes enceintes infectées par le VIH qui étaient à moins de 20 semaines de grossesse et initialement sous traitement par association d'antirétroviraux ont reçu l'association lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (deux comprimés à 200/50 mg) deux fois par jour jusqu'à 30 semaines de grossesse. À 30 semaines de grossesse, la posologie a été augmentée à 500/125 mg (deux comprimés à 200/50 mg plus un comprimé à 100/25 mg) deux fois par jour jusqu'à

2 semaines après l'accouchement. Les concentrations plasmatiques de lopinavir ont été mesurées sur 4 périodes de 12 heures au cours du deuxième trimestre (20-24 semaines de grossesse), du troisième trimestre avant l'augmentation de la posologie (30 semaines de grossesse), du troisième trimestre après l'augmentation de la posologie (32 semaines de grossesse) et 8 semaines après l'accouchement. L'augmentation de la posologie n'a pas entraîné d'augmentation significative de la concentration plasmatique de lopinavir.

Dans une autre étude de pharmacocinétique en ouvert, 19 femmes enceintes infectées par le VIH ont reçu pendant la grossesse 400/100 mg de lopinavir/ritonavir deux fois par jour dans le cadre d'un traitement par association d'antirétroviraux débuté avant la conception. Des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration des doses (pré-doses) et à plusieurs reprises sur une période de 12 heures au trimestre 2 et au trimestre 3, à la naissance et 4 à 6 semaines après l'accouchement (chez les femmes qui ont continué le traitement après l'accouchement) pour une analyse pharmacocinétique des concentrations plasmatiques des fractions totale et libre de lopinavir.

Les données pharmacocinétiques chez les femmes enceintes infectées par le VIH-1 ayant reçu des comprimés à 400/100 mg de lopinavir/ritonavir deux fois par jour sont présentées dans le tableau 6 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Tableau 6

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'association lopinavir/ritonavir n'a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale, toutefois, comme la clairance rénale de lopinavir est négligeable, une diminution de la clairance totale est improbable chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

Dans une étude à doses répétées lopinavir/ritonavir 400/100 mg, deux fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques à l'équilibre du lopinavir chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ont été comparés à ceux des patients infectés par le VIH présentant une fonction hépatique normale. Une augmentation limitée d'environ 30% des concentrations totales en lopinavir a été observée, cependant aucun retentissement clinique n'est attendu (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les effets de lopinavir/ritonavir sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent être informés que des nausées ont été rapportées lors de traitements par l'association lopinavir/ritonavir (voir rubrique Effets indésirables).

Les études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et les chiens ont permis d'identifier les organes cibles principaux tels que le foie, les reins, la thyroïde, la rate et les hématies circulantes. Des modifications hépatiques à type d'hypertrophie cellulaire avec un phénomène de dégénérescence focale ont été observées. Pendant la période d'exposition ces modifications ont été comparables ou inférieures à celles observées durant la période d'exposition clinique chez l'Homme, les doses chez l'animal étaient de plus de 6 fois celles de la dose thérapeutique recommandée. Une dégénérescence tubulaire rénale légère a été observée uniquement chez la souris pour une exposition égale au moins à deux fois la dose recommandée chez l'homme ; les reins n'ont pas été endommagés chez les rats et les chiens. La réduction de la thyroxine sérique a entraîné une augmentation de la libération de la TSH aboutissant à une hypertrophie de la cellule folliculaire de la glande thyroïde des rats. Ces modifications ont été réversibles lors de l'interruption de la substance active et n'ont pas été observées chez la souris ni chez le chien. Un test de Coombs négatif avec anisocytose et poïkilocytose a été observé chez le rat mais pas chez la souris ni chez le chien. Une splénomégalie avec histiocytose est apparue chez le rat, mais pas chez les autres espèces animales. Le cholestérol sérique a été augmenté chez les rongeurs mais pas chez les chiens, alors que les triglycérides ont été augmentés seulement chez la souris.

Au cours d'études in vitro, les canaux potassiques cardiaques humains clonés (HERG) ont été inhibés de 30% aux concentrations testées les plus élevées de lopinavir/ritonavir, celles-ci correspondent à une exposition de 7 fois les pics de concentrations plasmatiques des fractions totales de lopinavir et de 15 fois les pics de concentrations plasmatiques de la fraction libre de lopinavir atteints chez l'Homme à la dose thérapeutique maximale recommandée. En revanche, des concentrations similaires de lopinavir/ritonavir n'ont démontré aucun retard de repolarisation des fibres cardiaques de Purkinje de chien. Des concentrations plus basses de lopinavir/ritonavir n'ont pas entraîné de blocage significatif du courant potassique (HERG). Les études de distribution tissulaire conduites chez le rat ne suggèrent pas de rétention significative de la substance active au niveau cardiaque, l'ASC cardiaque à 72 heures représentait approximativement 50% de l'ASC mesurée au niveau plasmatique. Par conséquent, il est raisonnable de s'attendre à ce que les concentrations cardiaques de lopinavir ne soient pas significativement supérieures aux concentrations plasmatiques.

Chez le chien, des ondes U proéminentes ont été observées sur l'électrocardiogramme associées à un intervalle PR prolongé et à une bradycardie. Il a été suggéré que ces effets étaient attribués à un désordre électrolytique.

La pertinence clinique de ces données pré-cliniques n'est pas connue, toutefois, les effets cardiaques potentiels du médicament chez l'Homme ne peuvent être exclus (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Chez le rat, une embryofœtotoxicité (avortement, diminution de la viabilité fœtale, diminution du poids du fœtus, augmentation des variations du squelette) et une toxicité du développement postnatal (diminution de la survie des ratons) ont été observées aux doses materno-toxiques. L'exposition systémique de lopinavir/ritonavir aux dosages materno-toxiques et toxiques pour le développement postnatal a été inférieure à l'exposition thérapeutique destinée à l'Homme.

Des études de carcinogénèse à long terme de l'association lopinavir/ritonavir menées chez la souris ont révélé une induction mitogénique, non génotoxique, de tumeurs du foie généralement considérée comme ayant peu de pertinence sur le risque chez l'Homme.

Des études de carcinogénèse menées chez le rat n'ont pas révélé de potentiel tumoral. L'association lopinavir/ritonavir ne s'est révélée ni mutagène ni clastogène sur une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo comportant notamment le test d'Ames, le test sur lymphome de souris, le test du micronucléus sur la souris et le test d'aberrations chromosomiques sur cultures de lymphocytes humains.

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur sur le plan local.

Liste I.
Prescription initiale hospitalière annuelle.

Comprimé pelliculé.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé, ovaloïde, biconvexe, de couleur blanche aux extrémités biseautées d'environ 15,0 mm x 8,0 mm, marqué « MLR4 » sur une face du comprimé et lisse sur l'autre face.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé, ovaloïde, biconvexe, de couleur blanche aux extrémités biseautées d'environ 18,8 mm x 10,0 mm, marqué « MLR3 » sur une face du comprimé et lisse sur l'autre face.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg, comprimés pelliculés

Plaquette thermoformée en OPA/Al/PVC-aluminium. Les tailles de conditionnement disponibles sont les suivantes :

• 60 (2 emballages de 30 ou 2 emballages de 30 x 1 unidose) comprimés pelliculés.

Flacon de PEHD muni d'un bouchon à vis blanc opaque en polypropylène à revêtement en aluminium pour scellage par induction et déshydratant. Les tailles de conditionnement disponibles sont les suivantes :

• 1 flacon de 60 comprimés pelliculés.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg, comprimés pelliculés

Plaquette thermoformée en OPA/Al/PVC-aluminium. Les tailles de conditionnement disponibles sont les suivantes :

• 120 (4 emballages de 30 ou 4 emballages de 30 x 1 unidose) ou 360 (12 emballages de 30) comprimés pelliculés.

Flacon de PEHD muni d'un bouchon à vis blanc opaque en polypropylène à revêtement en aluminium pour scellage par induction et déshydratant. Les tailles de conditionnement disponibles sont les suivantes :

• 1 flacon de 120 comprimés pelliculés.
• Conditionnement multiple contenant 360 (3 flacons de 120) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lopinavir associé à 25 mg de ritonavir qui agit en potentialisant la pharmacocinétique du lopinavir.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de lopinavir associé à 50 mg de ritonavir qui agit en potentialisant la pharmacocinétique du lopinavir.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Contenu du comprimé :

Laurate de sorbitan

Silice colloïdale anhydre

Copovidone

Fumarate de stéaryle sodique

Pelliculage :

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol

Hydroxypropyl-cellulose

Talc

Silice colloïdale anhydre Polysorbate 80